{"id":73841,"date":"2015-08-11T11:45:17","date_gmt":"2015-08-11T14:45:17","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=73841"},"modified":"2015-08-11T11:45:17","modified_gmt":"2015-08-11T14:45:17","slug":"estudo-testa-nova-classe-de-drogas-com-potencial-efeito-antidepressivo","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2015\/estudo-testa-nova-classe-de-drogas-com-potencial-efeito-antidepressivo\/73841","title":{"rendered":"Estudo testa nova classe de drogas com potencial efeito antidepressivo"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo, do Rio de Janeiro | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Situa\u00e7\u00f5es de estresse prolongado e momentos repetidos de raiva, medo ou ansiedade podem induzir modifica\u00e7\u00f5es estruturais e funcionais no c\u00e9rebro que predisp\u00f5em ao desenvolvimento de doen\u00e7as como a depress\u00e3o<\/em><\/strong>.<\/p>\n

Os antidepressivos convencionais s\u00e3o capazes de reverter essas altera\u00e7\u00f5es cerebrais, mas levam pelo menos 15 dias para come\u00e7ar a surtir efeito e apenas 60% dos pacientes respondem ao tratamento. Desses, apenas 50% atingem a remiss\u00e3o completa dos sintomas.<\/p>\n

Em busca de terapias mais eficazes e com a\u00e7\u00e3o mais imediata, pesquisadores da Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas de Ribeir\u00e3o Preto, da Universidade de S\u00e3o Paulo (FCFRP-USP), testam, em modelos animais, novas classes de drogas que t\u00eam como mecanismo de a\u00e7\u00e3o inibir a enzima DNAmetiltransferase (DNMT), cujo papel \u00e9 catalisar uma rea\u00e7\u00e3o qu\u00edmica conhecida como metila\u00e7\u00e3o do DNA (adi\u00e7\u00e3o de um grupo metil \u00e0 mol\u00e9cula de DNA).<\/p>\n

A metila\u00e7\u00e3o do DNA \u00e9 considerada uma modifica\u00e7\u00e3o epigen\u00e9tica, ou seja, que altera o funcionamento do genoma sem alterar o c\u00f3digo gen\u00e9tico em si. Pode ser induzida por diferentes est\u00edmulos biol\u00f3gicos e ambientais, entre eles o estresse, promovendo o silenciamento de genes e, consequentemente, a diminui\u00e7\u00e3o da express\u00e3o de prote\u00ednas.<\/p>\n

Resultados recentes do apoiado pela FAPESP foram publicados \u00a0este ano na revista e apresentados pela pesquisadora S\u00e2mia Joca durante a nona edi\u00e7\u00e3o do , realizado no Rio de Janeiro entre os dias 7 e 11 de julho.<\/p>\n

\u201cExperimentos com camundongos mostraram que diferentes classes de drogas inibidoras da enzima DNMT apresentam efeito tipo-antidepressivo agudo. Quando combinamos esses inibidores com antidepressivos convencionais, tamb\u00e9m de diferentes classes farmacol\u00f3gicas, observamos um efeito sin\u00e9rgico entre os compostos\u201d, contou Joca em entrevista \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n

Conforme explicou a pesquisadora, tanto os antidepressivos convencionais como os inibidores de DNMT parecem favorecer a express\u00e3o de genes importantes para a resili\u00eancia ao estresse. A diferen\u00e7a, segundo indicam os resultados dos experimentos feitos em Ribeir\u00e3o Preto, \u00e9 que o segundo grupo de drogas induz esse efeito mais rapidamente.<\/p>\n

\u201cQuando somos expostos a uma situa\u00e7\u00e3o estressante, nosso organismo libera uma s\u00e9rie de mediadores end\u00f3genos, como glutamato e cortisol, necess\u00e1rios para ativar circuitos importantes para a resposta aguda ao estresse. Mas, quando a libera\u00e7\u00e3o desses mediadores se torna cr\u00f4nica e excessiva, pode causar atrofia ou morte de neur\u00f4nios, prejudicando o funcionamento adequado de circuitos importantes para a regula\u00e7\u00e3o do humor, do afeto ou da cogni\u00e7\u00e3o\u201d, disse a pesquisadora.<\/p>\n

Evid\u00eancias da literatura cient\u00edfica indicam que o estresse tamb\u00e9m reduz a forma\u00e7\u00e3o de sinapses, a neurog\u00eanese e a prolifera\u00e7\u00e3o celular em determinadas partes do c\u00e9rebro, comprometendo a plasticidade neuronal, ou seja, a capacidade cerebral de se modificar para se adaptar aos est\u00edmulos ambientais.<\/p>\n

Algumas prote\u00ednas, por\u00e9m, atuam protegendo os neur\u00f4nios contra os danos causados pelo estresse \u2013 entre elas a mais conhecida \u00e9 a BDNF (fator neurotr\u00f3fico derivado do c\u00e9rebro, na sigla em ingl\u00eas).<\/p>\n

\u201cEvid\u00eancias indicam, no entanto, que a metila\u00e7\u00e3o do DNA induzida pelo estresse, por fazer a cromatina ficar mais condensada no n\u00facleo das c\u00e9lulas, dificulta a express\u00e3o do gene do BDNF e possivelmente de outros fatores importantes para a sobreviv\u00eancia dos neur\u00f4nios. Acreditamos que, no longo prazo, esse preju\u00edzo ao mecanismo de plasticidade neuronal importante para a resili\u00eancia ao estresse possa predispor ao desenvolvimento de transtornos psiqui\u00e1tricos\u201d, disse Joca.<\/p>\n

Estudos de outros grupos, contou a pesquisadora, haviam mostrado que um dos efeitos do tratamento cr\u00f4nico com antidepressivos convencionais \u00e9 o aumento na express\u00e3o de BDNF, principalmente no c\u00f3rtex e no hipocampo \u2013 as regi\u00f5es do c\u00e9rebro mais afetadas pelo estresse. Mostraram ainda que, se a express\u00e3o de BDNF for bloqueada, os antidepressivos n\u00e3o surtem efeito.<\/p>\n

\u201cAcreditamos que os antidepressivos convencionais, ao aumentar a libera\u00e7\u00e3o de neurotransmissores como serotonina ou noradrenalina, induzem uma cascata de efeitos intracelulares que, em \u00faltima inst\u00e2ncia, interferem no padr\u00e3o de metila\u00e7\u00e3o do DNA. Mas, como \u00e9 um efeito indireto, acaba sendo necess\u00e1rio um tratamento cr\u00f4nico para que ele apare\u00e7a. Imaginamos ent\u00e3o que drogas capazes de interferir diretamente no padr\u00e3o de metila\u00e7\u00e3o do DNA poderiam ter um efeito antidepressivo agudo\u201d, contou a pesquisadora.<\/p>\n

Para testar a hip\u00f3tese, o grupo de Ribeir\u00e3o Preto realizou um tipo de experimento com ratos, utilizado h\u00e1 mais de 30 anos, para triar o efeito de f\u00e1rmacos candidatos a antidepressivos. O modelo consiste em colocar o roedor durante 15 minutos em um tanque com \u00e1gua, de onde por mais que ele se esforce n\u00e3o consegue sair. No dia seguinte, o experimento \u00e9 repetido durante 5 minutos.<\/p>\n

\u201cOs antidepressivos de maneira geral, mas n\u00e3o outras classes de drogas com efeito central, fazem aumentar no segundo dia do experimento o tempo que o animal fica nadando para tentar escapar. \u00c9 como se a droga n\u00e3o o deixasse desistir facilmente. Portanto, esse efeito observado no teste em resposta a um tratamento novo \u00e9 considerado preditivo de potencial antidepressivo\u201d, contou Joca.<\/p>\n

Nesse modelo de estresse agudo, o grupo testou dois diferentes inibidores de DNMT: uma droga experimental conhecida como RG108 e uma droga j\u00e1 usada na cl\u00ednica como quimioter\u00e1pico, a decitabina.<\/p>\n

Os primeiros resultados dos experimentos, feitos apenas com a decitabina, foram divulgados em 2012 no .<\/p>\n

\u201cTanto a decitabina como o RG108 interferem na metila\u00e7\u00e3o do DNA, mas por mecanismos completamente diferentes, e ambos apresentaram nesse modelo de estresse agudo o mesmo efeito dos antidepressivos convencionais fluoxetina e desipramina, por\u00e9m mais rapidamente\u201d, disse Joca.<\/p>\n

Em um novo experimento, o grupo combinou as quatro classes de drogas entre si (fluoxetina, desipramina, decitabina e RG108) em doses subefetivas \u2013 abaixo do necess\u00e1rio para obter efeito terap\u00eautico quando usadas de maneira isolada. Em todas as combina\u00e7\u00f5es foi observado efeito antidepressivo significativo.<\/p>\n

\u201cSe apenas uma ou duas combina\u00e7\u00f5es tivesse funcionado, poderia ser algo espec\u00edfico de uma determinada droga. Mas como todas tiveram efeito, isso sugere um sinergismo entre os inibidores de DNMT e os antidepressivos convencionais, ou seja, os efeitos se somam. Tal abordagem seria interessante na cl\u00ednica, pois, ao reduzir as doses dos tratamentos isolados, os efeitos adversos tamb\u00e9m seriam, em tese, reduzidos\u201d, comentou Joca.<\/p>\n

O grupo vem estudando atualmente como os inibidores de DNMT alteram o padr\u00e3o de express\u00e3o g\u00eanica no c\u00f3rtex e no hipocampo \u2013 particularmente a express\u00e3o de BDNF \u2013 e devem publicar os resultados em breve.<\/p>\n

\u201cO que temos observado \u00e9 que os inibidores de DNMT n\u00e3o diminuem a metila\u00e7\u00e3o do DNA em todas as regi\u00f5es cerebrais. Eles parecem modular o efeito que o estresse provoca no c\u00e9rebro\u201d, disse Joca.<\/p>\n

Modelo de estresse cr\u00f4nico<\/p>\n

Ap\u00f3s as primeiras evid\u00eancias positivas com a decitabina, o grupo decidiu testar os inibidores de DNMT em um modelo de estresse cr\u00f4nico, capaz de induzir em ratos altera\u00e7\u00f5es comportamentais e endocrinol\u00f3gicas semelhantes \u00e0s observadas em humanos deprimidos.<\/p>\n

O modelo consiste em expor os roedores a 30 sess\u00f5es de estresse intenso. Ap\u00f3s sete dias, o animal \u00e9 colocado no mesmo ambiente do teste anterior, mas numa condi\u00e7\u00e3o em que \u00e9 capaz de controlar sua exposi\u00e7\u00e3o ao estresse.<\/p>\n

\u201cQuando comparamos os ratos submetidos \u00e0s sess\u00f5es iniciais de estresse com um grupo controle [n\u00e3o estressado], vemos que eles t\u00eam mais dificuldade de aprender a controlar a exposi\u00e7\u00e3o ao estresse no dia do teste\u201d, explicou Joca.<\/p>\n

Observou-se nesse modelo que o tratamento com antidepressivos convencionais demora cerca de sete dias para alterar a express\u00e3o g\u00eanica no c\u00f3rtex e apresentar efeito sobre o comportamento dos animais.<\/p>\n

Os inibidores de DNMT, por outro lado, promoveram efeito ap\u00f3s administra\u00e7\u00e3o aguda. Uma \u00fanica inje\u00e7\u00e3o da droga dada ap\u00f3s o primeiro dia de estresse foi suficiente para promover efeito tipo-antidepressivo (evidenciado por atenua\u00e7\u00e3o do efeito induzido pela pr\u00e9-exposi\u00e7\u00e3o ao estresse) e tornar o padr\u00e3o de metila\u00e7\u00e3o no c\u00f3rtex e o comportamento dos animais mais semelhante ao do grupo controle.<\/p>\n

A pesquisadora ressalta, no entanto, que a ideia neste momento n\u00e3o \u00e9 propor o uso de inibidores de DNMT como um tratamento cl\u00ednico para depress\u00e3o e sim entender os mecanismos intracelulares induzidos por esses compostos e gerar conhecimentos sobre vias que possam ser exploradas farmacologicamente.<\/p>\n

\u201cA rela\u00e7\u00e3o risco-benef\u00edcio do uso da decitabina poderia ser avaliada no caso de um paciente em estado grave, com risco de suic\u00eddio, pois j\u00e1 \u00e9 uma droga aprovada para uso em humanos\u201d, avaliou Joca.<\/p>\n

Em casos desse tipo, contou a pesquisadora, tem sido usada uma droga conhecida como cetamina \u2013 aprovada para uso humano como anest\u00e9sico local e que tamb\u00e9m demostrou efeito antidepressivo agudo e sustentado, de at\u00e9 14 dias com uma \u00fanica dose.<\/p>\n

\u201cEst\u00e1 descrito na literatura que a cetamina regula a express\u00e3o de v\u00e1rios genes e estamos estudando por qual mecanismo ela induz esse efeito antidepressivo agudo. O problema \u00e9 que a cetamina \u00e9 uma droga de abuso e h\u00e1 risco de o paciente se tornar dependente ou sofrer overdose. Por isso h\u00e1 necessidade de encontrar novas op\u00e7\u00f5es com a\u00e7\u00e3o semelhante e menor risco de depend\u00eancia\u201d, disse a pesquisadora.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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