{"id":59578,"date":"2014-09-09T15:09:27","date_gmt":"2014-09-09T18:09:27","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=59578"},"modified":"2014-09-09T15:09:27","modified_gmt":"2014-09-09T18:09:27","slug":"pesquisa-do-ambiente-celular-e-o-desenvolvimento-do-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2014\/pesquisa-do-ambiente-celular-e-o-desenvolvimento-do-cancer\/59578","title":{"rendered":"Pesquisa do ambiente celular e o desenvolvimento do c\u00e2ncer"},"content":{"rendered":"

Por Karina Toledo Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Durante muito tempo o c\u00e2ncer<\/strong> <\/em>foi visto como uma doen\u00e7a de origem fundamentalmente gen\u00e9tica, ou seja, causada por muta\u00e7\u00f5es no DNA \u2013 herdadas ou adquiridas \u2013 que alteram a express\u00e3o dos genes e fazem as c\u00e9lulas se proliferarem descontroladamente.<\/p>\n

Mas, na vis\u00e3o da cientista iraniana radicada nos Estados Unidos Mina Bissell, expoente no estudo do c\u00e2ncer de mama, esta \u00e9 apenas uma parte da hist\u00f3ria. Metade dos fatores necess\u00e1rios para o desenvolvimento de um tumor estaria, segundo ela, do lado de fora das c\u00e9lulas, no chamado microambiente celular.<\/p>\n

\u201cSe o genoma fosse realmente o fator dominante, uma \u00fanica muta\u00e7\u00e3o herdada seria o suficiente para causar c\u00e2ncer em todo o nosso corpo \u2013 uma vez que todas as c\u00e9lulas compartilham exatamente o mesmo DNA\u201d, afirmou Bissell durante palestra apresentada no dia 2 de setembro no Instituto de Ci\u00eancias Biom\u00e9dicas da Universidade de S\u00e3o Paulo (ICB-USP).<\/p>\n

A pesquisadora, que atualmente coordena um laborat\u00f3rio com seu nome no Lawrence Berkeley National Laboratory, nos Estados Unidos, vem reunindo nos \u00faltimos 30 anos evid\u00eancias para provar sua teoria de que a forma e a fun\u00e7\u00e3o de um determinado tecido se regulam reciprocamente, de forma din\u00e2mica, e qualquer altera\u00e7\u00e3o dessa arquitetura e dessa rede de sinaliza\u00e7\u00e3o pode resultar em malignidade.<\/p>\n

Suas pesquisas j\u00e1 deram origem a cerca de 380 artigos publicados em revistas de alto impacto. Alguns dos principais resultados foram apresentados ao p\u00fablico brasileiro durante a palestra na USP.<\/p>\n

\u201cEscolhemos a gl\u00e2ndula mam\u00e1ria como modelo de estudo porque \u00e9 um dos poucos tecidos que mudam durante a vida adulta. Ela se desenvolve durante a gravidez, durante a lacta\u00e7\u00e3o e, quando a amamenta\u00e7\u00e3o \u00e9 interrompida, a gl\u00e2ndula regride\u201d, disse Bissell.<\/p>\n

Para investigar como ocorriam essas altera\u00e7\u00f5es no tecido, a pesquisadora se concentrou em estruturas conhecidas como \u00e1cinos, pequenos sacos existentes na mama cujas paredes s\u00e3o revestidas por c\u00e9lulas especializadas na secre\u00e7\u00e3o de leite.<\/p>\n

\u201cRetiramos essas estruturas de camundongos f\u00eameas prenhes e as colocamos em uma cultura\u00a0in vitro\u00a0para ver se ainda se lembrariam de como \u00e9 ser uma gl\u00e2ndula mam\u00e1ria. Mas, em pouco tempo, elas assumiam uma estrutura completamente diferente e esqueciam como fazer leite. Isso mostra que \u00e9 o microambiente que diz para as c\u00e9lulas o que elas devem fazer. As c\u00e9lulas n\u00e3o s\u00e3o aut\u00f4nomas, como alguns bi\u00f3logos ainda acreditam\u201d, avaliou a pesquisadora.<\/p>\n

E o que seria afinal esse microambiente? Segundo Bissell, trata-se da chamada matriz extracelular \u2013 uma massa que une as c\u00e9lulas e \u00e9 composta por mol\u00e9culas como col\u00e1geno, glicoprote\u00ednas, integrinas e laminina.<\/p>\n

Ainda nos anos 1980, Bissell formulou a teoria da reciprocidade din\u00e2mica, segundo a qual a matriz extracelular enviaria sinais para o n\u00facleo da c\u00e9lula que resultariam em um remodelamento da cromatina e uma mudan\u00e7a na express\u00e3o dos genes. E o n\u00facleo ent\u00e3o sinalizaria de volta, causando um remodelamento da matriz extracelular. Forma e fun\u00e7\u00e3o estariam se regulando reciprocamente.<\/p>\n

Para testar a hip\u00f3tese da exist\u00eancia de uma comunica\u00e7\u00e3o entre c\u00e9lula e microambiente, Bissell reproduziu o experimento com as c\u00e9lulas mam\u00e1rias de camundongos f\u00eameas, mas desta vez as colocou sobre um gel contendo alguns dos principais componentes da matriz extracelular. Em vez de assumir a estrutura achatada, bidimensional, como no primeiro experimento, as c\u00e9lulas se organizaram de maneira muito semelhante \u00e0 observada\u00a0in vivo\u00a0e, o mais surpreendente, continuaram a secretar leite.<\/p>\n

Esse modelo celular tridimensional da gl\u00e2ndula mam\u00e1ria foi adaptado para criar um teste capaz de diferenciar uma c\u00e9lula normal de uma c\u00e9lula maligna. Para isso, Bissell e colaboradores utilizaram uma s\u00e9rie de linhagens de c\u00e9lulas humanas (HMT3522) oriundas de uma paciente sadia submetida a cirurgia para redu\u00e7\u00e3o da mama.<\/p>\n

Quando cultivadas por dez dias em um ambiente tridimensional rico em laminina, essas c\u00e9lulas s\u00e3o capazes de recapitular as caracter\u00edsticas da gl\u00e2ndula mam\u00e1ria normal e apresentam um padr\u00e3o de prolifera\u00e7\u00e3o controlada e parada do ciclo celular.<\/p>\n

\u201cColocamos uma dessas linhagens em uma placa e retiramos o fator de crescimento epid\u00e9rmico (prote\u00edna importante para o desenvolvimento normal da gl\u00e2ndula mam\u00e1ria). As c\u00e9lulas transformadas come\u00e7aram a se proliferar rapidamente e, ao injet\u00e1-las em um animal, foi poss\u00edvel formar um tumor\u201d, contou Bissell.<\/p>\n

Quando se comparavam as c\u00e9lulas malignas com as normais em uma cultura bidimensional comum, elas pareciam exatamente iguais. Mas, ao coloc\u00e1-las no modelo 3D, as c\u00e9lulas malignas assumiam estruturas desorganizadas caracter\u00edsticas de um tumor.<\/p>\n

\u201cA arquitetura e a beleza do tecido aparecem apenas em 3D e a malignidade \u00e9 regulada no n\u00edvel da organiza\u00e7\u00e3o do tecido, pela intera\u00e7\u00e3o entre c\u00e9lula e matriz extracelular. \u00c9 um sinal de que a arquitetura do tecido governa o genoma e, quando ela \u00e9 prejudicada, como quando envelhecemos, ficamos mais suscet\u00edveis ao c\u00e2ncer\u201d, disse a cientista.<\/p>\n

Se a sua teoria estivesse correta, uma interven\u00e7\u00e3o que corrigisse a arquitetura do tecido poderia fazer com que c\u00e9lulas cancer\u00edgenas voltassem a se comportar como c\u00e9lulas normais. E, de fato, Bissell conseguiu comprovar essa hip\u00f3tese.<\/p>\n

O grupo havia observado que na superf\u00edcie das c\u00e9lulas malignas havia seis vezes mais integrinas e sete vezes mais EGFR do que o normal. Usando um inibidor para apenas uma dessas integrinas, o crescimento desordenado das c\u00e9lulas foi revertido.<\/p>\n

\u201cElas continuaram com o mesmo genoma aberrante, mas a desordem de crescimento foi revertida porque a arquitetura estrutural \u00e9 dominante sobre o genoma. O fen\u00f3tipo \u00e9 dominante sobre o gen\u00f3tipo, mesmo em se tratando de c\u00e2ncer\u201d, opinou Bissell.<\/p>\n

O papel da actina<\/p>\n

Ap\u00f3s tr\u00eas d\u00e9cadas de investiga\u00e7\u00e3o, Bissell acredita estar perto de desvendar os mecanismos pelos quais ocorre a comunica\u00e7\u00e3o entre a c\u00e9lula mam\u00e1ria e a matriz extracelular \u2013 gra\u00e7as, em parte, \u00e0 colabora\u00e7\u00e3o do pesquisador brasileiro\u00a0Alexandre Bruni-Cardoso<\/a>, docente do Instituto de Qu\u00edmica da Universidade de S\u00e3o Paulo.<\/p>\n

Durante seu p\u00f3s-doutorado realizado no laborat\u00f3rio de Bissell, Bruni-Cardoso ajudou a esclarecer como ocorre o transporte da prote\u00edna actina de dentro para fora do n\u00facleo celular.<\/p>\n

\u201cA actina \u00e9 uma prote\u00edna que faz parte do citoesqueleto celular. Ela comp\u00f5e fibras que ajudam a dar forma e movimento \u00e0s c\u00e9lulas. Nos \u00faltimos 30 anos estudos come\u00e7aram a apontar que tamb\u00e9m existe actina no n\u00facleo e, mais recentemente, mostrou-se que l\u00e1 dentro ela interage com outras prote\u00ednas nucleares e regula a transcri\u00e7\u00e3o g\u00eanica\u201d, explicou Bruni-Cardoso.<\/p>\n

Em um estudo anterior, tamb\u00e9m no laborat\u00f3rio coordenado por Bissell, a p\u00f3s-doutoranda Virginia Spencer mostrou em uma linhagem de c\u00e9lulas mam\u00e1rias de camundongo que, quanto maior era a quantidade de actina no n\u00facleo, mais as c\u00e9lulas se proliferavam.<\/p>\n

Ao tratar a cultura de c\u00e9lulas com a prote\u00edna laminina \u2013 uma das mais importantes prote\u00ednas da membrana basal das c\u00e9lulas \u2013, Spencer observou que a quantidade de actina no n\u00facleo ca\u00eda drasticamente e isso acontecia bem antes de as c\u00e9lulas pararem de se proliferar.<\/p>\n

Ao repetir o experimento, mas desta vez acrescentando um pept\u00eddeo na actina que a impedia de sair do n\u00facleo, Spencer observou que os sinais inibit\u00f3rios da laminina eram anulados e as c\u00e9lulas continuavam a se proliferar. O\u00a0estudo foi publicado\u00a0<\/a>no\u00a0Journal of Cell Science\u00a0em 2011.<\/p>\n

Usando como modelo uma cultura de c\u00e9lulas mam\u00e1rias humanas, Bruni-Cardoso come\u00e7ou a investigar como os sinais da laminina chegavam at\u00e9 a actina nuclear.<\/p>\n

\u201cN\u00f3s identificamos a prote\u00edna espec\u00edfica que recebe o sinal da laminina, vai at\u00e9 o n\u00facleo e exporta a actina do n\u00facleo. Os resultados devem ser publicados em breve\u201d, contou Bruni-Cardoso.<\/p>\n

Em uma linhagem de c\u00e9lulas tumorais, o pesquisador observou que essa sinaliza\u00e7\u00e3o est\u00e1 desregulada e, mesmo tratando a cultura com laminina, os n\u00edveis de actina no n\u00facleo n\u00e3o diminuem.<\/p>\n

\u201cEsse pode ser um dos motivos pelos quais as c\u00e9lulas malignas se proliferam descontroladamente. A descoberta abre caminho para o estudo de drogas que possam corrigir essa sinaliza\u00e7\u00e3o celular\u201d, comentou Bruni-Cardoso.<\/p>\n

De acordo com Bissell, a actina parece agir como uma alavanca de acionamento do crescimento celular. \u201cA quest\u00e3o agora \u00e9 descobrir como exatamente ela funciona. Hoje sabemos que n\u00e3o \u00e9 apenas a arquitetura, mas tamb\u00e9m a sinaliza\u00e7\u00e3o que determina o comportamento das c\u00e9lulas\u201d, concluiu.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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