{"id":57035,"date":"2014-07-10T16:18:54","date_gmt":"2014-07-10T19:18:54","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=57035"},"modified":"2014-07-10T16:18:54","modified_gmt":"2014-07-10T19:18:54","slug":"grupo-da-usp-identifica-rna-que-regula-morte-celular","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2014\/grupo-da-usp-identifica-rna-que-regula-morte-celular\/57035","title":{"rendered":"Grupo da USP identifica RNA que regula morte celular"},"content":{"rendered":"

Por Karina Toledo Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) identificaram um RNA denominado de INXS que, embora n\u00e3o contenha instru\u00e7\u00f5es para a produ\u00e7\u00e3o de uma prote\u00edna, modula a a\u00e7\u00e3o de um gene importante no processo de apoptose, ou morte celular programada<\/strong><\/em>.<\/p>\n

De acordo com Sergio Verjovski-Almeida, professor do Instituto de Qu\u00edmica da USP e coordenador da\u00a0pesquisa apoiada\u00a0pela FAPESP, a express\u00e3o de INXS geralmente est\u00e1 diminu\u00edda em c\u00e9lulas cancer\u00edgenas e m\u00e9todos capazes de estimular a produ\u00e7\u00e3o desse RNA n\u00e3o codificador poderiam ser usados no tratamento de tumores.<\/p>\n

Em experimentos com camundongos, os cientistas da USP conseguiram reduzir em cerca de 10 vezes o volume de um tumor maligno subcut\u00e2neo ao aplicar no local inje\u00e7\u00f5es de plasm\u00eddeos \u2013 mol\u00e9culas circulares de DNA \u2013 contendo INXS. Os\u00a0resultados<\/a>\u00a0foram divulgados na edi\u00e7\u00e3o mais recente da revista\u00a0Nucleic Acids Research.<\/p>\n

O grupo liderado por Verjovski-Almeida na USP tem se dedicado nos \u00faltimos cinco anos a investigar o papel regulador dos chamados genes intr\u00f4nicos n\u00e3o codificadores de prote\u00edna \u2013 aqueles localizados na mesma regi\u00e3o do genoma de um gene codificador, por\u00e9m na fita oposta de DNA. O INXS, por exemplo, \u00e9 um RNA expresso na fita oposta \u00e0 de um gene codificador de prote\u00edna conhecido como BCL-X.<\/p>\n

\u201cEstudamos diversos genes codificadores de prote\u00edna envolvidos em morte celular em busca de evid\u00eancias de que algum deles fosse regulado por um RNA intr\u00f4nico n\u00e3o codificador. Foi ent\u00e3o que encontramos o BCL-X, um gene situado no cromossomo 20\u201d, contou.<\/p>\n

O BCL-X, explicou o pesquisador, est\u00e1 presente nas c\u00e9lulas em duas formas alternativas: uma que inibe a apoptose (BCL-XL) e uma que induz o processo de morte celular (BCL-XS). As duas isoformas agem sobre a mitoc\u00f4ndria, mas de formas opostas. A isoforma BCL-XS \u00e9 considerada supressora de tumor por ativar complexos proteicos conhecidos como caspases, essenciais na ativa\u00e7\u00e3o de outros genes que causam a morte celular.<\/p>\n

\u201cEm uma c\u00e9lula sadia, existe um balan\u00e7o entre as duas isoformas de BCL-X. Normalmente, j\u00e1 existe uma quantidade menor da forma pr\u00f3-apopt\u00f3tica (BCL-XS). Mas, ao comparar c\u00e9lulas tumorais e n\u00e3o tumorais, observamos que nos tumores a forma pr\u00f3-apopt\u00f3tica est\u00e1 ainda mais reduzida, bem como o n\u00edvel de INXS. Suspeitamos que uma coisa estava afetando a outra\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n

Para confirmar a hip\u00f3tese, o grupo silenciou a express\u00e3o do INXS em uma linhagem de c\u00e9lulas normais e o resultado, como esperado, foi o aumento da isoforma BCL-XL (antiapopt\u00f3tica). \u201cA raz\u00e3o entre as duas \u2013 que era de 0,25\u00a0\u2013\u00a0passou para 0,15, ou seja, a forma pr\u00f3-apopt\u00f3tica que representava um quarto do total passou a representar apenas um sexto\u201d, explicou Verjovski-Almeida.<\/p>\n

O contr\u00e1rio aconteceu quando os pesquisadores elevaram artificialmente a quantidade de INXS por meio de plasm\u00eddeos de express\u00e3o em uma linhagem celular de c\u00e2ncer renal, na qual esse RNA n\u00e3o codificador estava reduzido. \u201cAumentou a forma pr\u00f3-apopt\u00f3tica e diminuiu a antiapopt\u00f3tica\u201d, comentou o pesquisador.<\/p>\n

O passo seguinte foi submeter linhagens de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas a agentes que sabidamente induzem a morte celular, como luz ultravioleta e drogas quimioter\u00e1picas, para ver se a express\u00e3o do INXS aumentava.<\/p>\n

\u201cUsamos tr\u00eas agentes que induzem a morte celular via mitoc\u00f4ndria e verificamos que todos faziam aumentar a propor\u00e7\u00e3o da isoforma pr\u00f3-apopt\u00f3tica e diminuir a isoforma antiapopt\u00f3tica. Al\u00e9m disso, notamos um aumento de 5 a 10 vezes no n\u00edvel de express\u00e3o do INXS e um aumento na atividade das caspases \u2013 marcadoras do processo de apoptose\u201d, contou o pesquisador.<\/p>\n

Os pesquisadores repetiram o experimento, mas desta vez realizaram o silenciamento do gene INXS. Observaram ent\u00e3o que, mesmo na presen\u00e7a da luz ultravioleta, a isoforma pr\u00f3-apopt\u00f3tica n\u00e3o aumentava e as c\u00e9lulas n\u00e3o morriam. \u201cIsso nos trouxe mais evid\u00eancias de que o INXS \u00e9 de fato o mediador desse processo\u201d, afirmou Verjovski-Almeida.<\/p>\n

A \u00faltima etapa do estudo foi verificar se tamb\u00e9m\u00a0in vivo\u00a0o aumento na express\u00e3o do INXS estaria relacionado \u00e0 morte de c\u00e9lulas cancer\u00edgenas. Para isso, os pesquisadores implantaram subcutaneamente em camundongos c\u00e9lulas de c\u00e2ncer renal humano e esperaram entre 40 e 60 dias para que o tumor atingisse um volume de 300 mil\u00edmetros c\u00fabicos (mm3) e se tornasse palp\u00e1vel.<\/p>\n

Os animais foram ent\u00e3o divididos em dois grupos. Metade passou a receber inje\u00e7\u00f5es de plasm\u00eddeos com INXS no local do tumor. A outra metade, que serviu de controle, recebeu apenas inje\u00e7\u00f5es de plasm\u00eddeos vazios.<\/p>\n

Ap\u00f3s 15 dias de tratamento, o tumor dos animais do grupo controle havia atingido volume m\u00e9dio de 600 mm3. No grupo tratado com INXS, o volume m\u00e9dio foi de 70 mm3 \u2013 cerca de dez vezes menor.<\/p>\n

\u201cOs tumores dos animais que receberam o INXS n\u00e3o apenas estavam menores e mais leves como tamb\u00e9m mais esbranqui\u00e7ados, sinal de que a vasculariza\u00e7\u00e3o no local havia sido reduzida. Al\u00e9m disso, quando medimos a rela\u00e7\u00e3o entre as isoformas de BCL-X, os tumores tratados tinham uma propor\u00e7\u00e3o maior da pr\u00f3-apopt\u00f3tica, o que sugere que as c\u00e9lulas tumorais restantes j\u00e1 estavam a caminho de morrer\u201d, contou o pesquisador.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o de Verjovski-Almeida, \u00e9 poss\u00edvel desenvolver terapias contra o c\u00e2ncer capazes de elevar a quantidade de INXS apenas nas c\u00e9lulas tumorais e o grupo da USP pretende testar algumas estrat\u00e9gias no futuro.<\/p>\n

Al\u00e9m disso, em um novo Projeto Tem\u00e1tico \u201cCaracteriza\u00e7\u00e3o dos mecanismos de a\u00e7\u00e3o de RNAs longos n\u00e3o codificadores envolvidos nos programas de ativa\u00e7\u00e3o g\u00eanica em c\u00e9lulas humanas\u201d, rec\u00e9m-aprovado pela FAPESP, o grupo pretende aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos pelos quais o INXS modula o gene BCL-X e entender por que esse RNA n\u00e3o codificador est\u00e1 diminu\u00eddo nas c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n

Os experimentos publicados na revista\u00a0Nucleic Acids Research\u00a0foram realizados durante o doutorado de Carlos De Ocesano-Pereira, realizado com\u00a0Bolsa da FAPESP<\/a>. Tamb\u00e9m contaram com a participa\u00e7\u00e3o dos bolsistas de p\u00f3s-doutorado\u00a0Murilo Sena Amaral<\/a>\u00a0e\u00a0Kleber Sim\u00f4nio Parreira<\/a>.<\/p>\n

O artigo\u00a0Long non-coding RNA INXS is a critical mediator of BCL-XS induced apoptosis (doi: 10.1093\/nar\/gku561), pode ser lido emnar.oxfordjournals.org\/content\/early\/2014\/07\/03\/nar.gku561.abstract\u00a0<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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