{"id":151552,"date":"2018-09-11T23:55:44","date_gmt":"2018-09-12T02:55:44","guid":{"rendered":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=151552"},"modified":"2018-09-11T21:25:22","modified_gmt":"2018-09-12T00:25:22","slug":"compostos-sintetizados-na-usp-sao-testados-na-fase-aguda-da-doenca-de-chagas","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2018\/compostos-sintetizados-na-usp-sao-testados-na-fase-aguda-da-doenca-de-chagas\/151552","title":{"rendered":"Compostos sintetizados na USP s\u00e3o testados na fase aguda da doen\u00e7a de Chagas"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo\u00a0 |\u00a0 Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Tr\u00eas novos compostos qu\u00edmicos sintetizados por cientistas da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) em S\u00e3o Carlos foram testados com sucesso em camundongos no tratamento da fase aguda da doen\u00e7a de Chagas<\/em><\/strong>. Testes preliminares em fase cr\u00f4nica confirmam os resultados positivos.<\/p>\n

As tr\u00eas subst\u00e2ncias t\u00eam em comum a capacidade de inibir a atividade da cruzipa\u00edna, enzima essencial para a sobreviv\u00eancia do parasita\u00a0Trypanosoma cruzi, causador da enfermidade, em todas as etapas do seu ciclo de vida.<\/p>\n

Ao testar os compostos em associa\u00e7\u00e3o com o f\u00e1rmaco de refer\u00eancia benzonidazol, os pesquisadores alcan\u00e7aram uma taxa de sobreviv\u00eancia dos animais que variou de 60% a 100%, muito superior aos 10% observados quando o benzonidazol foi administrado isoladamente na fase aguda.<\/p>\n

\u201cAgora estamos iniciando os testes de farmacocin\u00e9tica, que ajudam a entender como as subst\u00e2ncias s\u00e3o metabolizadas no organismo e permitem determinar a dose ideal e o regime de administra\u00e7\u00e3o. Essa informa\u00e7\u00e3o vai guiar os estudos que dever\u00e3o levar ao avan\u00e7o nos ensaios pr\u00e9-cl\u00ednicos\u201d, contou Carlos Alberto Montanari, coordenador do Grupo de Qu\u00edmica Medicinal do Instituto de Qu\u00edmica de S\u00e3o Carlos (IQSC-USP).<\/p>\n

A pesquisa liderada por Montanari \u00e9 realizada com apoio da FAPESP desde 2005 \u2013 dentro de um programa dedicado \u00e0 g\u00eanese planejada de f\u00e1rmacos. Desde 2014, o grupo tem sido financiado pelo Projeto Tem\u00e1tico\u00a0\u201c\u201d.<\/p>\n

O grupo multidisciplinar \u00e9 tamb\u00e9m integrado pelos pesquisadores Andrei Leit\u00e3o (IQSC-USP), S\u00e9rgio de Albuquerque (Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas de Ribeir\u00e3o Preto da USP), Antonio Burtoloso (IQSC-USP), Carolina Borsoi Moraes (Universidade Federal de S\u00e3o Paulo) e L\u00facio Freitas J\u00fanior (Instituto de Ci\u00eancias Biom\u00e9dicas da USP).<\/p>\n

\u201cTudo come\u00e7ou com a descoberta do alvo biomacromolecular: a cruzipa\u00edna. Essa enzima tem duas fun\u00e7\u00f5es importantes. Primeiro ela ajuda o parasita a reconhecer, aderir e invadir a c\u00e9lula do hospedeiro. Ap\u00f3s esse processo, ela passa a exercer um segundo efeito: a digest\u00e3o das prote\u00ednas da c\u00e9lula hospedeira\u201d, explicou Montanari \u00e0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n

Inicialmente, o grupo do IQSC-USP trabalhou no desenvolvimento de uma vers\u00e3o recombinante da cruzipa\u00edna, que recebeu o nome de cruza\u00edna. Para isso, os cientistas modificaram geneticamente bact\u00e9rias da esp\u00e9cie\u00a0Escherichia coli\u00a0para que passassem a expressar a cruza\u00edna em grandes quantidades nas culturas mantidas em laborat\u00f3rio.<\/p>\n

Feito isso, foi poss\u00edvel iniciar a busca por compostos qu\u00edmicos capazes de inibir a atividade da enzima e realizar os primeiros testes de intera\u00e7\u00e3o entre as mol\u00e9culas.<\/p>\n

\u201cAnalisamos virtualmente mais de 100 milh\u00f5es de subst\u00e2ncias qu\u00edmicas inclu\u00eddas em diferentes bibliotecas de mol\u00e9culas de diversas partes do mundo, o que s\u00f3 foi poss\u00edvel gra\u00e7as a ferramentas de intelig\u00eancia artificial do tipo machine learning [aprendizado de m\u00e1quinas], que permitem analisar uma grande quantidade de dados por m\u00e9todos em quiminform\u00e1tica, de modo a encontrar padr\u00f5es de reconhecimento molecular que possibilitem fazer predi\u00e7\u00f5es\u201d, disse Montanari.<\/p>\n

Munidos de ferramentas computacionais e de informa\u00e7\u00f5es previamente obtidas sobre a estrutura tridimensional das mol\u00e9culas, os pesquisadores selecionaram as subst\u00e2ncias mais promissoras para interagir com a cruza\u00edna e inibir sua fun\u00e7\u00e3o biol\u00f3gica por meio de um processo chamado docagem molecular, que prediz como seria o complexo formado pela enzima e seu potencial inibidor.<\/p>\n

Ap\u00f3s essa triagem inicial, cerca de 250 pequenos compostos qu\u00edmicos foram selecionados e sintetizados pelo grupo do IQSC-USP ao longo de v\u00e1rios anos para os ensaios de intera\u00e7\u00e3o\u00a0in vitro.<\/p>\n

\u201cEmpregamos as informa\u00e7\u00f5es obtidas pelas ferramentas de\u00a0machine learning\u00a0em conjunto com os dados da estrutura tridimensional da cruza\u00edna obtidos por cristalografia de raios X. Juntando essas duas informa\u00e7\u00f5es podemos \u2018decorar\u2019 a estrutura da mol\u00e9cula a ser sintetizada de modo a aumentar as chances de sucesso em inibir a enzima\u201d, explicou Montanari.<\/p>\n

Inicialmente, os compostos sintetizados foram testados\u00a0in vitro\u00a0contra a enzima recombinante. O objetivo foi comprovar que atuavam de fato pelo mecanismo de intera\u00e7\u00e3o estudado pelos pesquisadores. Os candidatos mais bem-sucedidos foram, em seguida, testados diretamente contra o parasita, tamb\u00e9m\u00a0in vitro.<\/p>\n

Dos 250 compostos inicialmente triados, cerca de seis chegaram a ser testados em animais. De acordo com Montanari, somente os que se mostraram eficazes em concentra\u00e7\u00f5es muito baixas avan\u00e7aram para a etapa de ensaios\u00a0in vivo.<\/p>\n

\u201cNa pr\u00e1tica, vamos fazendo a s\u00edntese das mol\u00e9culas seguindo o conceito de planejamento baseado em hip\u00f3tese. Ou seja, ap\u00f3s testar um composto em nosso sistema bioqu\u00edmico\u00a0in vitro, usamos os resultados para planejar e aperfei\u00e7oar a pr\u00f3xima mol\u00e9cula a ser sintetizada. Mais recentemente, com base nos resultados pr\u00e9vios, conseguimos nos aproximar da estrutura molecular ideal e selecionamos 12 subst\u00e2ncias qu\u00edmicas com potencial para serem trabalhadas em fase pr\u00e9-cl\u00ednica visando alcan\u00e7ar os testes em humanos posteriormente\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n

Ensaios in vivo<\/p>\n

O primeiro composto testado isoladamente em roedores n\u00e3o se mostrou muito eficaz em promover a sobrevida, ent\u00e3o os cientistas decidiram dar continuidade aos ensaios combinando os inibidores da cruzipa\u00edna com o benzonidazol, f\u00e1rmaco padr\u00e3o para o tratamento da doen\u00e7a de Chagas.<\/p>\n

\u201cEmbora funcione bem na fase aguda, o benzonidazol n\u00e3o tem muita efic\u00e1cia contra o parasita durante a fase cr\u00f4nica, que pode se manifestar muitos anos ap\u00f3s o paciente ser infectado pelo\u00a0T. cruzi. Al\u00e9m disso, ele \u00e9 muito t\u00f3xico, causa muitos efeitos colaterais e, com a terapia combinada, podemos diminuir as doses e os efeitos adversos\u201d, disse Montanari.<\/p>\n

Como explicou o pesquisador, passada a fase aguda, o parasita pode passar anos em lat\u00eancia no organismo humano sem causar sintomas ou ser detectado em testes laboratoriais. Somente quando surgem as complica\u00e7\u00f5es da fase cr\u00f4nica, como o alargamento dos ventr\u00edculos do cora\u00e7\u00e3o (condi\u00e7\u00e3o que afeta cerca de 30% dos pacientes e costuma levar \u00e0 insufici\u00eancia card\u00edaca), a dilata\u00e7\u00e3o do es\u00f4fago ou o alargamento do c\u00f3lon (que acomete at\u00e9 10% dos infectados e pode levar \u00e0 perda dos movimentos perist\u00e1lticos e \u00e0 dificuldade de funcionamento dos esf\u00edncteres), os m\u00e9dicos conseguem fazer o diagn\u00f3stico.<\/p>\n

\u201c\u00c9 nessa fase da doen\u00e7a, quando j\u00e1 \u00e9 poss\u00edvel detectar novamente o parasita no organismo, que pretendemos testar nossos candidatos a f\u00e1rmaco. Hoje n\u00e3o h\u00e1 op\u00e7\u00e3o terap\u00eautica eficaz para a fase cr\u00f4nica. Por isso idealizamos a terapia combinada\u201d, disse o pesquisador.<\/p>\n

Os testes foram feitos com camundongos infectados pela cepa Y do parasita, considerada uma das mais virulentas encontradas no Brasil. Segundo Montanari, os compostos sintetizados na USP revelaram um forte efeito sinerg\u00e9tico quando combinados com o benzonidazol.<\/p>\n

\u201cAplicamos um novo conceito muito usado nos Estados Unidos pelo FDA [Food and Drug Administration, ag\u00eancia de vigil\u00e2ncia sanit\u00e1ria norte-americana], que \u00e9 o de administrar uma dose subterap\u00eautica na esperan\u00e7a de que os efeitos adversos das subst\u00e2ncias isoladas sejam minimizados. Aparentemente deu certo, pois nenhum dos camundongos morreu e n\u00e3o observamos qualquer efeito adverso\u201d, disse o cientista.<\/p>\n

No caso de tr\u00eas dos seis compostos testados em animais, os pesquisadores j\u00e1 conseguiram estabelecer a rela\u00e7\u00e3o de dose ideal das duas subst\u00e2ncias (benzonidazol e inibidor da cruzipa\u00edna). Todos eles pertencem a uma classe qu\u00edmica conhecida como pept\u00eddeos mim\u00e9ticos, ou seja, apresentam propriedades f\u00edsico-qu\u00edmicas similares \u00e0s dos pept\u00eddeos, por\u00e9m a estrutura qu\u00edmica n\u00e3o \u00e9 pept\u00eddica. Desse modo, n\u00e3o s\u00e3o digeridos pelas enzimas existentes no est\u00f4mago e podem ser administrados por via oral, al\u00e9m de possu\u00edrem maior estabilidade qu\u00edmica no geral.<\/p>\n

\u201cEles est\u00e3o tendo um bom desempenho no tratamento da fase cr\u00f4nica nos roedores. Agora, aguardamos a conclus\u00e3o dos ensaios de farmacocin\u00e9tica para refinar o regime de administra\u00e7\u00e3o e a dose. Em seguida, pretendemos buscar parceria com a ind\u00fastria farmac\u00eautica, dentro de um contexto de parceria p\u00fablico-privada. Ap\u00f3s as fases pr\u00e9-cl\u00ednicas, o processo se torna muito custoso e invi\u00e1vel de ser conduzido apenas pela academia\u201d, disse o pesquisador. <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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