{"id":130429,"date":"2018-01-03T01:19:20","date_gmt":"2018-01-03T03:19:20","guid":{"rendered":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=130429"},"modified":"2018-01-03T01:19:20","modified_gmt":"2018-01-03T03:19:20","slug":"estudo-ajuda-a-compreender-papel-de-proteinas-envolvidas-no-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2018\/estudo-ajuda-a-compreender-papel-de-proteinas-envolvidas-no-cancer\/130429","title":{"rendered":"Estudo ajuda a compreender papel de prote\u00ednas envolvidas no c\u00e2ncer"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo\u00a0 |\u00a0 Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Envolvidas na regula\u00e7\u00e3o da divis\u00e3o celular, as prote\u00ednas VRK1 e VRK2 s\u00e3o consideradas potenciais alvos para o tratamento de alguns tipos de c\u00e2ncer<\/em><\/strong>, entre eles pr\u00f3stata, ov\u00e1rio e intestino. Com o objetivo de entender melhor o papel dessas prote\u00ednas nas c\u00e9lulas humanas \u2013 em um contexto com e sem doen\u00e7a \u2013, pesquisadores brasileiros trabalham no desenvolvimento de pequenas mol\u00e9culas sint\u00e9ticas capazes de modular sua atividade em modelos de estudo. Resultados recentes do trabalho foram divulgados na revista\u00a0, do grupo\u00a0Nature.<\/p>\n

\u201cDados da literatura cient\u00edfica indicam que a VRK1 e a VRK2 s\u00e3o encontradas em quantidades mais elevadas nas c\u00e9lulas malignas do que nas normais, mas sua fun\u00e7\u00e3o exata ainda n\u00e3o \u00e9 conhecida\u201d, disse Rafael Cou\u00f1ago, pesquisador da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e primeiro autor do artigo.<\/p>\n

A pesquisa \u00e9 resultado da colabora\u00e7\u00e3o entre o Centro de Biologia Qu\u00edmica de Prote\u00ednas Quinases (SGC-Unicamp) e o Ach\u00e9 Laborat\u00f3rios Farmac\u00eauticos. Ambos est\u00e3o vinculados ao Structural Genomics Consortium (SGC) \u2013 parceria p\u00fablico-privada que re\u00fane mais de 400 cientistas de universidades, ind\u00fastrias farmac\u00eauticas e entidades sem fins lucrativos, em diversos pa\u00edses.<\/p>\n

\u00a0e liderado pelos pesquisadores Jonathan Elkins, Katlin Massirer, Opher Gileadi e Paulo Arruda, o SGC-Unicamp tem como objetivo desvendar a fun\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas do tipo quinase, respons\u00e1veis por regular processos importantes do organismo, como divis\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o celular. Embora sejam consideradas alvos priorit\u00e1rios para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos, estima-se que apenas 80 das cerca de 500 quinases identificadas no genoma humano j\u00e1 tenham sido bem estudadas.<\/p>\n

\u201cVRK significa, na sigla em ingl\u00eas, algo como quinase relacionada ao v\u00edrus vacc\u00ednia. O nome se deve ao fato de o primeiro membro desse grupo de prote\u00ednas ter sido identificado no genoma viral, embora no genoma humano existam mol\u00e9culas semelhantes\u201d, explicou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

Segundo o pesquisador, trabalhos de outros grupos mostraram que, quando o n\u00edvel dessas prote\u00ednas \u00e9 reduzido artificialmente em laborat\u00f3rio \u2013 por exemplo, usando o m\u00e9todo do RNA de interfer\u00eancia \u2013, o ciclo celular ocorre de maneira an\u00f4mala.<\/p>\n

\u201cNingu\u00e9m sabe exatamente o papel das VRKs no organismo, mas parece ser algo importante porque sua superexpress\u00e3o est\u00e1 relacionada com diferentes tipos de tumores. Decidimos ent\u00e3o fazer a caracteriza\u00e7\u00e3o da VRK1 e 2 para, no futuro, desenvolver mol\u00e9culas capazes de inibir seletivamente a a\u00e7\u00e3o dessas quinases \u2013 as chamadas sondas qu\u00edmicas\u201d, disse.<\/p>\n

No momento em que uma sonda qu\u00edmica com as caracter\u00edsticas desejadas for obtida, os pesquisadores poder\u00e3o usar essa ferramenta para inibir a a\u00e7\u00e3o da VRK em modelos de c\u00e2ncer. \u201cDesse modo, poderemos confirmar se a inibi\u00e7\u00e3o destas prote\u00ednas ir\u00e1 afetar as c\u00e9lulas tumorais e, assim, validar as enzimas como alvo terap\u00eautico\u201d, afirmou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

Ponto de partida<\/p>\n

O trabalho descrito na\u00a0Scientific Reports\u00a0come\u00e7ou pela triagem de duas bibliotecas de compostos inibidores comercialmente dispon\u00edveis. A primeira, conhecida como PKIS (conjunto inibidor de quinases publicado, na sigla em ingl\u00eas), foi desenvolvida pelo grupo do SGC sediado na Carolina do Norte, nos Estados Unidos.<\/p>\n

A segunda biblioteca cont\u00e9m inibidores de prote\u00ednas quinases que j\u00e1 passaram por ensaios cl\u00ednicos e possuem atividade biol\u00f3gica conhecida. Cada uma conta com aproximadamente 400 mol\u00e9culas inibidoras de quinases.<\/p>\n

A triagem foi feita por\u00a0high-throughput screening\u00a0(triagem automatizada em larga escala), um tipo de ensaio bioqu\u00edmico no qual a enzima \u00e9 colocada para interagir com centenas de mol\u00e9culas simultaneamente.<\/p>\n

\u201cA ideia era varrer as duas bibliotecas em busca de uma ideia inicial para desenvolver nossa pr\u00f3pria sonda qu\u00edmica. Interessantemente, encontramos poucos inibidores capazes de se ligar \u00e0 VRK1 e \u00e0 VRK2\u201d, contou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

O grupo ent\u00e3o selecionou de cada biblioteca a mol\u00e9cula que revelou a maior capacidade de liga\u00e7\u00e3o com as quinases-alvo. Os complexos formados pelos inibidores e pelas prote\u00ednas foram ent\u00e3o cristalizados para que sua estrutura tridimensional pudesse ser mapeada por meio de cristalografia de raios X.<\/p>\n

\u201cEssa t\u00e9cnica nos d\u00e1 a posi\u00e7\u00e3o espacial de todos os \u00e1tomos e mostra como a mol\u00e9cula sint\u00e9tica se encaixa no local em que a prote\u00edna deveria se ligar ao ATP [adenosina trifosfato, o substrato da enzima]. Com essa informa\u00e7\u00e3o, conseguimos sugerir modifica\u00e7\u00f5es na estrutura do inibidor para tornar sua a\u00e7\u00e3o ainda mais potente e espec\u00edfica, ou seja, para que ele n\u00e3o interaja tamb\u00e9m com outras quinases existentes no organismo\u201d, explicou Cou\u00f1ago.<\/p>\n

A parte de an\u00e1lise estrutural, modelagem molecular e design de novos compostos est\u00e1 sob responsabilidade dos cientistas do Ach\u00e9, coordenados por Cristiano Guimar\u00e3es, diretor do time de Inova\u00e7\u00e3o Radical. A equipe possui qu\u00edmicos medicinais, bi\u00f3logos moleculares e farmac\u00eauticos especializados no design de novas mol\u00e9culas e descoberta de novos f\u00e1rmacos.<\/p>\n

\u201cJ\u00e1 conclu\u00edmos o design e a s\u00edntese de 97 mol\u00e9culas, que foram testadas\u00a0in vitro\u00a0contra a quinase VRK1. Essa parte do trabalho dever\u00e1 ser divulgada em artigo a ser publicado no in\u00edcio de 2018\u201d, disse Hatylas Azevedo, gerente de Inova\u00e7\u00e3o Radical do Ach\u00e9.<\/p>\n

Azevedo explica que, para uma mol\u00e9cula ser considerada uma sonda qu\u00edmica, \u00e9 preciso que sua atividade seja igual ou inferior a 50 nanomolar. Ou seja, ela tem de ser capaz de inibir pelo menos 50% do funcionamento da quinase com uma concentra\u00e7\u00e3o igual ou inferior a 50 nanomolar. Portanto, quanto menor o IC50 (concentra\u00e7\u00e3o que inibe 50% da atividade da enzima), mais potente \u00e9 o composto.<\/p>\n

\u201cA melhor mol\u00e9cula encontrada na etapa de triagem, chamada BI-D1870, apresentou IC50 de 600 nanomolar, mas nossa equipe j\u00e1 conseguiu sintetizar compostos com IC50 abaixo de 100 nanomolar. Para algumas mol\u00e9culas que desenhamos esperamos ter IC50 entre 20 e 30\u201d, disse Azevedo.<\/p>\n

Ap\u00f3s obter a mol\u00e9cula com pot\u00eancia suficiente, o grupo ter\u00e1 de avaliar sua seletividade. Para isso, ser\u00e3o feitos ensaios do candidato a sonda com aproximadamente 320 outras quinases e, desse modo, avaliar se h\u00e1 intera\u00e7\u00e3o com alguma delas al\u00e9m da VRK1.<\/p>\n

\u201cEm seguida teremos de avaliar se nossa mol\u00e9cula tamb\u00e9m consegue inibir a a\u00e7\u00e3o da VRK1 no contexto celular, que \u00e9 mais complexo do que interagir apenas com a prote\u00edna\u00a0in vitro. Nesse caso, o IC50 tem de ser menor que 1 micromolar. Feito isso, poderemos come\u00e7ar a testar a sonda qu\u00edmica nos modelos experimentais em oncologia\u201d, afirmou Azevedo.<\/p>\n

O artigo\u00a0Structural characterization of human Vaccinia-Related Kinases (VRK) bound to small-molecule inhibitors identifies different P-loop conformations\u00a0(doi:10.1038\/s41598-017-07755-y), de Rafael M. Cou\u00f1ago, Charles K. Allerston, Pavel Savitsky, Hatylas Azevedo, Paulo H. Godoi, Carrow I. Wells, Alessandra Mascarello, Fernando H. de Souza Gama, Katlin B. Massirer, William J. Zuercher, Cristiano R. W. Guimar\u00e3es e Opher Gileadi, pode ser lido em:\u00a0.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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