{"id":126049,"date":"2017-11-16T22:31:49","date_gmt":"2017-11-17T00:31:49","guid":{"rendered":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=126049"},"modified":"2017-11-16T22:31:49","modified_gmt":"2017-11-17T00:31:49","slug":"grupo-da-usp-identifica-genes-relacionados-a-progressao-do-melanoma","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2017\/grupo-da-usp-identifica-genes-relacionados-a-progressao-do-melanoma\/126049","title":{"rendered":"Grupo da USP identifica genes relacionados \u00e0 progress\u00e3o do melanoma"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo\u00a0\u00a0|\u00a0\u00a0Ag\u00eancia FAPESP\u00a0\u2013 Ao tratar linhagens celulares de melanoma<\/em><\/strong> humano com um composto sint\u00e9tico semelhante \u00e0 curcumina \u2013 pigmento que d\u00e1 a cor amarelo-alaranjada ao p\u00f3 extra\u00eddo da raiz da c\u00farcuma (Curcuma longa) \u2013 pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) identificaram genes que est\u00e3o com a express\u00e3o alterada em tumores com potencial invasivo e em c\u00e9lulas malignas refrat\u00e1rias \u00e0 quimioterapia.<\/p>\n

Segundo os cientistas, caso novos estudos confirmem a import\u00e2ncia desses genes para a progress\u00e3o da doen\u00e7a e o ganho de resist\u00eancia aos medicamentos, eles poder\u00e3o ser explorados no futuro como biomarcadores para aux\u00edlio do diagn\u00f3stico ou at\u00e9 mesmo como alvos terap\u00eauticos.<\/p>\n

Resultados da pesquisa,\u00a0\u00a0foram publicados na revista\u00a0.<\/p>\n

\u201cEstudos anteriores de colaboradores j\u00e1 haviam demonstrado que o DM-1, composto an\u00e1logo \u00e0 curcumina, tem atividade antitumoral em baixas concentra\u00e7\u00f5es. Nosso objetivo foi entender quais genes essa subst\u00e2ncia modula e por que ela \u00e9 t\u00f3xica para o melanoma e n\u00e3o para uma c\u00e9lula normal\u201d, disse \u00c9rica Aparecida de Oliveira,\u00a0\u00a0na Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas (FCF) da USP.<\/p>\n

A pesquisa vem sendo desenvolvida sob a supervis\u00e3o de Silvya Stuchi Maria-Engler, com a colabora\u00e7\u00e3o de\u00a0\u00a0e\u00a0\u00a0\u2013 todos professores da FCF-USP.<\/p>\n

Como explicou Oliveira, a literatura cient\u00edfica conta com algumas centenas de trabalhos atestando as propriedades antioxidantes, antitumorais, antimicrobianas e anti-inflamat\u00f3rias da curcumina. No entanto, o uso terap\u00eautico desse composto na forma natural \u00e9 limitado devido \u00e0 sua m\u00e1 absor\u00e7\u00e3o, metabolismo r\u00e1pido e insolubilidade na \u00e1gua. Para resolver esse problema, cientistas t\u00eam desenvolvido an\u00e1logos sint\u00e9ticos com pequenas modifica\u00e7\u00f5es estruturais que visam tornar a mol\u00e9cula mais est\u00e1vel no organismo.<\/p>\n

O DM-1 \u2013 cujo nome completo \u00e9 sodium 4-[5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-oxo- penta-1,4-dienyl]-2-methoxy-phenolate \u2013 foi sintetizado h\u00e1 alguns anos pelo professor\u00a0, da Universidade Bandeirantes (Uniban).<\/p>\n

\u201cExperimentos com animais feitos por colaboradores mostraram que o tratamento com esse composto \u00e9 capaz de promover uma redu\u00e7\u00e3o no volume tumoral. O DM-1 tamb\u00e9m se mostrou t\u00f3xico para culturas de melanoma resistentes \u00e0 quimioterapia\u201d, contou Oliveira.<\/p>\n

Mecanismo de a\u00e7\u00e3o<\/p>\n

Para desvendar os mecanismos de a\u00e7\u00e3o do DM-1, Oliveira recorreu a uma plataforma de toxicogen\u00f4mica desenvolvida pelo grupo de Monteiro. Trata-se de uma cole\u00e7\u00e3o de 6 mil leveduras congeladas, todas mutantes da esp\u00e9cie\u00a0Saccharomyces cerevisiae, comumente usada na fermenta\u00e7\u00e3o de p\u00e3o e cerveja.<\/p>\n

\u201cO genoma dessa levedura tem 6 mil genes e, em cada um desses mutantes, um gene diferente foi silenciado. Com isso, pudemos estudar o efeito de um composto de forma muito espec\u00edfica, gene a gene\u201d, explicou Oliveira.<\/p>\n

As 6 mil levaduras mutantes foram ent\u00e3o descongeladas, distribu\u00eddas em placas contendo 96 pequenos po\u00e7os e tratadas com DM-1. Ao isolar as leveduras que n\u00e3o cresceram na presen\u00e7a do an\u00e1logo de curcumina, Oliveira obteve uma primeira lista com 211 genes afetados pelo tratamento.<\/p>\n

O passo seguinte foi filtrar quais genes dessa lista apresentam hom\u00f3logos no genoma humano, pois parte poderia estar relacionada a fun\u00e7\u00f5es espec\u00edficas de leveduras. Com aux\u00edlio de ferramentas de bioinform\u00e1tica e da expertise de Nakaya, o grupo chegou a uma segunda lista com 79 genes candidatos.<\/p>\n

\u201cCome\u00e7amos ent\u00e3o a olhar os bancos p\u00fablicos que armazenam dados gen\u00f4micos de pacientes com c\u00e2ncer, como o The Cancer Genome Atlas () e o Gene Expression Omnibus (), para entender de que forma esses genes conversavam entre si\u201d, contou Oliveira.<\/p>\n

A an\u00e1lise mostrou que a maioria estava relacionada a vias de sinaliza\u00e7\u00e3o celular que, quando ativas, favorecem a progress\u00e3o tumoral. \u00c9 o caso das vias mediadas pelas prote\u00ednas MAP quinase e EGFR.<\/p>\n

A tarefa seguinte foi investigar quais genes eram importantes para o avan\u00e7o do melanoma especificamente \u2013 focando as an\u00e1lises de bioinform\u00e1tica nas sequ\u00eancias gen\u00f4micas de portadores da doen\u00e7a.<\/p>\n

\u201cFizemos uma minera\u00e7\u00e3o nos dados para mapear genes cuja express\u00e3o se alterava durante a progress\u00e3o do melanoma. Identificamos sete que pareciam ser importantes e, ao olhar os bancos de dados p\u00fablicos, pudemos ver que de fato muitos pacientes tinham altera\u00e7\u00e3o na express\u00e3o desses genes\u201d, contou Oliveira.<\/p>\n

Em testes\u00a0in vitro, com uma linhagem de melanoma parental (n\u00e3o resistente ao tratamento), a pesquisadora observou que o tratamento com DM-1 induz a morte celular principalmente por aumentar a express\u00e3o de um gene conhecido como TOP-1. Quando ativo, esse gene induz erros na transcri\u00e7\u00e3o do DNA e, portanto, causa instabilidade gen\u00f4mica na c\u00e9lula.<\/p>\n

J\u00e1 na linhagem de melanoma resistente, a citotoxicidade foi causada principalmente pelo aumento na express\u00e3o do gene ADK, envolvido na produ\u00e7\u00e3o de energia para a c\u00e9lula.<\/p>\n

\u201cAssim como a curcumina, que \u00e9 uma mol\u00e9cula capaz de interagir com m\u00faltiplos alvos celulares e modular m\u00faltiplas vias de sinaliza\u00e7\u00e3o, o DM-1 tamb\u00e9m age em vias diferentes para promover a toxicidade tanto no melanoma parental como no resistente\u201d, avaliou Oliveira.<\/p>\n

Novo foco<\/p>\n

Em um segundo projeto de p\u00f3s-doutorado atualmente em andamento, com\u00a0, Oliveira pretende investigar mais profundamente a participa\u00e7\u00e3o do gene TOP-1 e tamb\u00e9m do ATP6V0B \u2013 um dos sete identificados no trabalho anterior \u2013 na progress\u00e3o do melanoma.<\/p>\n

\u201cEstamos investigando como esses genes est\u00e3o expressos em um amplo painel de melanomas: tumores prim\u00e1rios, metast\u00e1ticos, com e sem muta\u00e7\u00e3o no gene BRAF, resistentes ou n\u00e3o ao tratamento. E tamb\u00e9m pretendemos comparar com a express\u00e3o em um melan\u00f3cito normal. O objetivo \u00e9 entender como esses genes participam da progress\u00e3o tumoral e o que acontece em cada caso quando eles s\u00e3o inibidos\u201d, disse.<\/p>\n

Embora seja a forma mais rara de c\u00e2ncer de pele (cerca de 4% dos casos), o melanoma \u00e9 sem d\u00favida a mais letal. A doen\u00e7a se desenvolve a partir dos melan\u00f3citos, as c\u00e9lulas produtoras de melanina. Al\u00e9m do crescimento r\u00e1pido e do alto potencial para se tornar invasivo e gerar met\u00e1stase, esse tipo de tumor desenvolve frequentemente resist\u00eancia \u00e0s principais drogas usadas no tratamento.<\/p>\n

\u201cA exist\u00eancia de diferentes subpopula\u00e7\u00f5es celulares dentro de um mesmo tumor \u00e9 hoje considerado o principal fator associado \u00e0 resist\u00eancia ao tratamento. Por isso, acredita-se que a melhor abordagem \u00e9 a combina\u00e7\u00e3o de v\u00e1rias estrat\u00e9gias terap\u00eauticas e, para isso, \u00e9 importante a descoberta de novos alvos\u201d, disse Oliveira.<\/p>\n

O artigo\u00a0Toxicogenomic and bioinformatics platforms to identify key molecular mechanisms of a curcumin-analogue DM-1 toxicity in melanoma cells\u00a0(https:\/\/doi.org\/10.1016\/j.phrs.2017.08.018) pode ser lido em.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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