{"id":104146,"date":"2017-01-11T06:15:45","date_gmt":"2017-01-11T08:15:45","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=104146"},"modified":"2017-01-10T13:16:44","modified_gmt":"2017-01-10T15:16:44","slug":"peptideo-apresenta-potencial-para-tratar-retinopatia-e-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2017\/peptideo-apresenta-potencial-para-tratar-retinopatia-e-cancer\/104146","title":{"rendered":"Pept\u00eddeo apresenta potencial para tratar retinopatia e c\u00e2ncer"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo\u00a0 | \u00a0Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Um pequeno pept\u00eddeo sint\u00e9tico identificado por pesquisadores do Instituto de Qu\u00edmica da Universidade de S\u00e3o Paulo (IQ-USP) apresentou em testes pr\u00e9-cl\u00ednicos potencial para inibir o crescimento patol\u00f3gico de novos vasos sangu\u00edneos, processo que ocorre em doen\u00e7as como retinopatia e c\u00e2ncer<\/strong><\/em>.<\/p>\n

A pesquisa foi conduzida durante o de Jussara Michaloski Souza, sob a coordena\u00e7\u00e3o do professor Ricardo Jose Giordano. O projeto teve e seus resultados foram recentemente na revista Science Advances.<\/p>\n

\u201cO pept\u00eddeo ainda n\u00e3o \u00e9 um f\u00e1rmaco, mas pode servir de modelo para o desenvolvimento de um novo inibidor de angiog\u00eanese\u201d, disse Giordano em entrevista \u00e0 Ag\u00eancia FAPESP.<\/p>\n

Como explicou o pesquisador, angiog\u00eanese \u00e9 o processo de forma\u00e7\u00e3o de novos vasos sangu\u00edneos a partir de outros j\u00e1 existentes. Ele pode ocorrer de maneira fisiol\u00f3gica, durante um processo de cicatriza\u00e7\u00e3o ou quando h\u00e1 aumento na demanda de oxig\u00eanio e nutrientes em um determinado tecido.<\/p>\n

Mas no caso da retinopatia diab\u00e9tica, por exemplo, o excesso de glicose no sangue induz um desenvolvimento excessivo e desorganizado dos vasos da retina \u2013 causando les\u00f5es no tecido e podendo comprometer a vis\u00e3o. J\u00e1 em alguns tipos de c\u00e2ncer, o tumor libera mediadores que induzem uma intensa angiog\u00eanese para aumentar o aporte de oxig\u00eanio e nutrientes para as c\u00e9lulas malignas continuarem a se proliferar descontroladamente.<\/p>\n

Os principais mediadores envolvidos no processo de angiog\u00eanese s\u00e3o quatro prote\u00ednas da fam\u00edlia VEGF (fator de crescimento endotelial vascular, na sigla em ingl\u00eas): VEGFA, B, C e D. Elas precisam se ligar a receptores espec\u00edficos existentes na superf\u00edcie das c\u00e9lulas \u2013 as prote\u00ednas VEGFR-1, 2 e 3 \u2013 para que seja disparada uma cascata de sinaliza\u00e7\u00e3o intracelular e o processo de forma\u00e7\u00e3o dos novos vasos tenha in\u00edcio.<\/p>\n

\u201cO pept\u00eddeo que descrevemos no estudo, cuja sequ\u00eancia de amino\u00e1cidos \u00e9 PCAIWF, mostrou-se capaz de se ligar aos tr\u00eas receptores de VEGF na superf\u00edcie da c\u00e9lula, bloqueando a a\u00e7\u00e3o de toda a fam\u00edlia de prote\u00ednas\u201d, contou o pesquisador.<\/p>\n

Descoberta<\/p>\n

Para encontrar a mol\u00e9cula que melhor interagia com a por\u00e7\u00e3o extracelular dos receptores, o grupo coordenado por Giordano desenvolveu e triou uma biblioteca com quase 10 bilh\u00f5es de pept\u00eddeos diferentes. Para isso, foi usada uma t\u00e9cnica conhecida como Phage Display.<\/p>\n

O m\u00e9todo consiste em manipular o genoma de bacteri\u00f3fagos (v\u00edrus que infectam bact\u00e9rias) para fazer com que cada part\u00edcula viral sintetize um diferente pept\u00eddeo \u2013 que fica aderido \u00e0 sua prote\u00edna de superf\u00edcie.<\/p>\n

\u201cUsamos bacteri\u00f3fagos porque s\u00e3o v\u00edrus muito resistentes a varia\u00e7\u00f5es na temperatura e no pH. Dessa forma, as bibliotecas de pept\u00eddeos geradas permanecem vi\u00e1veis para a pesquisa durante anos\u201d, contou Giordano.<\/p>\n

O passo seguinte foi incubar toda a biblioteca com um receptor de VEGFR para ver quais part\u00edculas virais ficariam aderidas a essa prote\u00edna. \u201cA princ\u00edpio, focamos apenas no VEGFR-3, que era o menos estudado at\u00e9 ent\u00e3o em rela\u00e7\u00e3o \u00e0 angiog\u00eanese. A ideia era identificar um pept\u00eddeo que se ligasse a esse receptor para descobrir o que aconteceria se ele fosse bloqueado\u201d, contou Giordano.<\/p>\n

Os primeiros ensaios indicaram o pept\u00eddeo PCAIWF como o mais promissor. Ao realizar novos testes in vitro com a mol\u00e9cula purificada (n\u00e3o mais acoplada ao bacteri\u00f3fago), os pesquisadores descobriram que ela tamb\u00e9m se ligava ao VEGFR-1 e 2, bloqueando a a\u00e7\u00e3o de toda a fam\u00edlia VEGF.<\/p>\n

\u201cCada uma das prote\u00ednas se liga a receptores diferentes. O VEGFA, por exemplo, se liga ao VEGFR-1 e 2, mas n\u00e3o se liga ao VEGFR-3. J\u00e1 o VEGFC se liga ao VEGFR-2 e 3, mas n\u00e3o ao VEGFR-1. Ao bloquear os tr\u00eas receptores, portanto, inibimos a a\u00e7\u00e3o de todas as prote\u00ednas dessa classe, o que sugere uma a\u00e7\u00e3o mais eficaz\u201d, explicou Giordano.<\/p>\n

Testes in vivo<\/p>\n

Para testar o efeito in vivo, os pesquisadores usaram um modelo de camundongo que simula a retinopatia da prematuridade. Em beb\u00eas humanos, essa condi\u00e7\u00e3o \u00e9 causada pela exposi\u00e7\u00e3o excessiva ao oxig\u00eanio em incubadoras neonatais. O g\u00e1s inibe a forma\u00e7\u00e3o dos vasos da retina, que normalmente ocorre nas \u00faltimas semanas de gesta\u00e7\u00e3o. Quando o beb\u00ea sai da incubadora, o tecido ocular passa a sofrer de hip\u00f3xia (falta de oxig\u00eanio) e ocorre uma angiog\u00eanese patol\u00f3gica.<\/p>\n

\u201cO beb\u00ea camundongo nasce com os olhos fechados e eles s\u00f3 abrem por volta do 14\u00ba dia de vida. O processo de forma\u00e7\u00e3o dos vasos da retina ocorre, portanto, ap\u00f3s o nascimento nesses roedores e podemos simular o processo que acomete beb\u00eas prematuros\u201d, explicou Giordano.<\/p>\n

Os camundongos foram colocados aos sete dias de vida em uma c\u00e2mara de oxig\u00eanio e permaneceram l\u00e1 at\u00e9 o 12 \u00ba dia. No 15\u00ba dia, parte dos animais recebeu uma inje\u00e7\u00e3o intraocular com o pept\u00eddeo PCAIWF e, dois dias depois, quando deveria ocorrer o \u00e1pice do processo de angiog\u00eanese, os camundongos foram analisados.<\/p>\n

Enquanto nos animais que receberam apenas placebo os sinais de retinopatia eram evidentes, no grupo tratado com o pept\u00eddeo a \u00e1rea vascular e a profundidade da vasculatura estavam semelhantes \u00e0s dos roedores que n\u00e3o passaram pela c\u00e2mara de oxig\u00eanio e, portanto, apresentavam o desenvolvimento normal da retina.<\/p>\n

Novos passos<\/p>\n

Segundo Giordano, os resultados obtidos durante o p\u00f3s-doutorado de Souza abriram novas frentes de pesquisa. Uma delas, que j\u00e1 teve in\u00edcio, \u00e9 o estudo aprofundado da estrutura do pept\u00eddeo, por meio de m\u00e9todos como resson\u00e2ncia magn\u00e9tica nuclear, para entender como ele interage com os receptores.<\/p>\n

\u201cEsse conhecimento abre caminho para o desenho racional de novos inibidores de angiog\u00eanese \u2013 que possam, talvez, ser administrados por via oral. Mas, apesar de o pept\u00eddeo n\u00e3o ser a droga ideal por precisar ser injetado diretamente no olho, o que n\u00e3o \u00e9 agrad\u00e1vel, talvez seja poss\u00edvel desenvolver nanoformula\u00e7\u00f5es para tornar sua libera\u00e7\u00e3o mais lenta. Desse modo, seria poss\u00edvel espa\u00e7ar as inje\u00e7\u00f5es\u201d, disse Giordano.<\/p>\n

Atualmente, h\u00e1 no mercado o biof\u00e1rmaco injet\u00e1vel bevacizumab, que age neutralizando a a\u00e7\u00e3o do VEGFA. \u201cTrata-se de um anticorpo monoclonal que neutraliza a a\u00e7\u00e3o da prote\u00edna mais importante para o processo de angiog\u00eanese e tem sido usado para tumores de c\u00f3lon, rim, gliomas e tamb\u00e9m no tratamento da retinopatia. Mas \u00e9 um medicamento caro. Custa cerca de R$ 5 mil a dose e s\u00e3o necess\u00e1rias inje\u00e7\u00f5es mensais\u201d, contou Giordano.<\/p>\n

Outra op\u00e7\u00e3o \u00e9 o f\u00e1rmaco sunitinibe que, embora tenha a vantagem de ser administrado via oral, apresenta mais efeitos colaterais por ter a\u00e7\u00e3o sist\u00eamica. \u201cEle age na por\u00e7\u00e3o intracelular dos receptores de VEGF e acaba afetando tamb\u00e9m outras prote\u00ednas parecidas, como o receptor da prote\u00edna PDGF [fator de crescimento derivado de plaquetas, na sigla em ingl\u00eas]. Sem a a\u00e7\u00e3o da PDGF, o vaso fica mais fr\u00e1gil e hemorr\u00e1gico, o que pode afetar principalmente o cora\u00e7\u00e3o\u201d, explicou o pesquisador.<\/p>\n

J\u00e1 o pept\u00eddeo PCAIWF, explicou Giordano, age na por\u00e7\u00e3o extracelular dos receptores de VEGF \u2013 parte em que essas prote\u00ednas s\u00e3o mais diferentes de outras da mesma classe (tirosinas quinases). Ainda assim, na avalia\u00e7\u00e3o do pesquisador, os riscos de efeitos adversos n\u00e3o s\u00e3o desprez\u00edveis se a administra\u00e7\u00e3o for por via oral, pois a droga pode afetar o processo fisiol\u00f3gico de angiog\u00eanese em outros tecidos.<\/p>\n

\u201cEstamos agora tentando identificar em modelos animais genes que s\u00e3o expressos apenas na angiog\u00eanese patol\u00f3gica, o que pode abrir caminho para o desenvolvimento de f\u00e1rmacos ainda mais seletivos\u201d, comentou Giordano.<\/p>\n

O artigo \u201cDiscovery of pan-VEGF inhibitory peptides directed to the extracellular ligand-binding domains of the VEGF receptors\u201d (DOI: 10.1126\/sciadv.1600611) pode ser lido em: .<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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