{"id":102468,"date":"2016-12-20T07:28:19","date_gmt":"2016-12-20T09:28:19","guid":{"rendered":"http:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/?p=102468"},"modified":"2016-12-20T07:28:19","modified_gmt":"2016-12-20T09:28:19","slug":"proteina-isolada-da-levedura-do-pao-mostra-potencial-contra-celulas-de-leucemia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.redenoticia.com.br\/noticia\/2016\/proteina-isolada-da-levedura-do-pao-mostra-potencial-contra-celulas-de-leucemia\/102468","title":{"rendered":"Prote\u00edna isolada da levedura do p\u00e3o mostra potencial contra c\u00e9lulas de leucemia"},"content":{"rendered":"

Karina Toledo | Ag\u00eancia FAPESP \u2013 Uma enzima identificada em leveduras da esp\u00e9cie Saccharomyces cerevisiae \u00ac\u2013 tamb\u00e9m conhecida como levedura do p\u00e3o \u2013 apresentou em testes in vitropotencial para matar seletivamente c\u00e9lulas de leucemia linfoide aguda<\/em><\/strong> (LLA).<\/p>\n

Caracterizada por altera\u00e7\u00f5es malignas nas c\u00e9lulas-tronco que d\u00e3o origem aos componentes do sangue, existentes na medula \u00f3ssea, a LLA \u00e9 o tipo de c\u00e2ncer mais comum durante a inf\u00e2ncia.<\/p>\n

Resultados da pesquisa, realizada com , foram descritos por pesquisadores da Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas da Universidade de S\u00e3o Paulo (FCF-USP) e do Instituto de Bioci\u00eancias da Universidade Estadual Paulista, campus do Litoral Paulista (IB-CLP-Unesp), em publicado na revista Scientific Reports.<\/p>\n

\u201cN\u00f3s caracterizamos neste trabalho a enzima L-asparaginase de S. cerevisiae. Os resultados indicam que essa prote\u00edna \u00e9 capaz de aniquilar eficientemente c\u00e9lulas leuc\u00eamicas, com baixa citotoxicidade sobre c\u00e9lulas sadias\u201d, disse Gisele Monteiro, professora da FCF-USP e coordenadora do estudo publicado.<\/p>\n

Como explicou a pesquisadora, em determinadas neoplasias, entre elas a LLA, as c\u00e9lulas tumorais apresentam defici\u00eancia na produ\u00e7\u00e3o de uma enzima chamada asparagina sintetase. Como resultado, n\u00e3o s\u00e3o capazes de sintetizar um amino\u00e1cido chamado asparagina.<\/p>\n

\u201cEsse tipo de c\u00e9lula depende de fontes extracelulares de asparagina, amino\u00e1cido fundamental para a s\u00edntese de prote\u00ednas e, consequentemente, de DNA e RNA. \u00c9, portanto, essencial para a divis\u00e3o celular. Mas a enzima asparaginase depleta esse amino\u00e1cido do meio extracelular, convertendo-o em aspartato e am\u00f4nia. Em pacientes com LLA isso resulta em uma queda acentuada nos n\u00edveis s\u00e9ricos de asparagina, o que compromete a s\u00edntese de prote\u00ednas nas c\u00e9lulas malignas e induz apoptose [uma esp\u00e9cie de suic\u00eddio celular]\u201d, explicou Monteiro.<\/p>\n

De acordo com a pesquisadora, desde a d\u00e9cada de 1970 tem sido usada no tratamento de LLA uma enzima muito semelhante \u00e0 L-asparaginase descrita no estudo, por\u00e9m extra\u00edda da bact\u00e9ria Escherichia coli. Em conjunto com outros medicamentos, a terapia com a enzima bacteriana pode alcan\u00e7ar uma taxa de remiss\u00e3o de at\u00e9 80%. No entanto, cerca de 25% dos pacientes apresentam rea\u00e7\u00f5es imunol\u00f3gicas ao tratamento, que v\u00e3o de leves alergias at\u00e9 choque anafil\u00e1tico, ficando impossibilitados de usar o biof\u00e1rmaco.<\/p>\n

Como alternativa, existem no mercado internacional dois outros medicamentos da mesma classe. Um deles \u00e9 o PEG-asparaginase \u2013 uma vers\u00e3o da asparaginase de E. coli modificada quimicamente para esconder s\u00edtios imunog\u00eanicos da mol\u00e9cula e aumentar o tempo de atividade no organismo. Isso permite uma redu\u00e7\u00e3o na dose terap\u00eautica e, consequentemente, nos efeitos adversos. O outro f\u00e1rmaco similar \u00e9 conhecido como Erwinase, que \u00e9 a mesma enzima asparaginase, por\u00e9m extra\u00edda da bact\u00e9ria Erwinia chrysanthemi.<\/p>\n

\u201cEm raz\u00e3o de patentes da ind\u00fastria farmac\u00eautica, o custo desses dois f\u00e1rmacos alternativos pode ser entre 15 e 60 vezes maior que o da asparaginase de E. coli nativa, que, ali\u00e1s, \u00e9 a \u00fanica aprovada para comercializa\u00e7\u00e3o no Brasil pela Ag\u00eancia Nacional de Vigil\u00e2ncia Sanit\u00e1ria (Anvisa)\u201d, disse Adalberto Pessoa Junior, professor da Faculdade de Ci\u00eancias Farmac\u00eauticas (FCF) da USP.<\/p>\n

Outro fator restringe ainda mais as op\u00e7\u00f5es terap\u00eauticas para os portadores brasileiros de LLA: a \u00fanica empresa que fabricava a asparaginase de E. coli no pa\u00eds descontinuou a produ\u00e7\u00e3o em 2013.<\/p>\n

Diante da crise no abastecimento do biof\u00e1rmaco, diversos cientistas brasileiros, de diferentes universidades, iniciaram projetos com o intuito de identificar novas fontes da enzima. Nesse contexto teve in\u00edcio o Projeto Tem\u00e1tico \u201cProdu\u00e7\u00e3o de L-asparaginase extracelular: da bioprospec\u00e7\u00e3o \u00e0 engenharia de um biof\u00e1rmaco antileuc\u00eamico\u201d, coordenado por Pessoa Junior. Al\u00e9m de Monteiro, tamb\u00e9m \u00e9 pesquisador principal o professor Marcos Antonio de Oliveira do IB-CLP-Unesp.<\/p>\n

\u201cNosso objetivo neste projeto n\u00e3o foi simplesmente produzir a enzima, mas buscar em microrganismos uma nova fonte deste f\u00e1rmaco, visando a aplica\u00e7\u00e3o tamb\u00e9m nos casos em que os pacientes desenvolvem resist\u00eancia \u00e0 enzima bacteriana\u201d, contou Oliveira.<\/p>\n

Para isso, os pesquisadores isolaram fungos oriundos de diversos ambientes brasileiros, como Cerrado e Caatinga, al\u00e9m do ambiente marinho e terrestre da Ant\u00e1rtica. Segundo Oliveira, esses organismos, muitas vezes, secretam asparaginases para o meio extracelular quando h\u00e1 uma car\u00eancia de nitrog\u00eanio. \u201cIsso torna mais barata a purifica\u00e7\u00e3o da mol\u00e9cula para a produ\u00e7\u00e3o de f\u00e1rmacos \u2013 o que \u00e9 importante do ponto de vista industrial\u201d, explicou.<\/p>\n

O grupo tamb\u00e9m usou ferramentas de bioinform\u00e1tica para avaliar bancos de dados internacionais com informa\u00e7\u00f5es sobre o genoma de diversos microrganismos. Dessa forma, foi identificado no genoma da S. cerevisiae um gene respons\u00e1vel por produzir uma enzima muito semelhante \u00e0quela encontrada na E. coli e na E. chrysanthemi, por\u00e9m com algumas vantagens.<\/p>\n

Segundo Iris Munhoz Costa, primeira autora do estudo, como a levedura \u00e9 um organismo eucarioto (suas c\u00e9lulas t\u00eam n\u00facleo bem definido, onde fica armazenado o material gen\u00e9tico), assemelha-se mais ao organismo humano do que as bact\u00e9rias. Por esse motivo acredita-se que a L-asparaginase induza uma resposta imune mais branda que as enzimas bacterianas.<\/p>\n

O gene da L-asparaginase foi ent\u00e3o clonado e, por meio de engenharia gen\u00e9tica, os pesquisadores conseguiram fazer a bact\u00e9ria E. coli expressar a enzima encontrada originalmente na levedura em grandes quantidades.<\/p>\n

\u201cConseguimos obter a prote\u00edna recombinante e realizamos estudos para caracterizar sua estrutura secund\u00e1ria e identificar regi\u00f5es importantes da enzima, os s\u00edtios catal\u00edticos. Em seguida, avaliamos sua efic\u00e1cia in vitro\u201d, disse Costa.<\/p>\n

A enzima foi testada em tr\u00eas diferentes linhagens celulares: uma tumoral incapaz de produzir asparagina em n\u00edveis normais (MOLT4); outra tamb\u00e9m maligna, mas capaz de produzir asparagina normalmente (REH); e uma terceira linhagem n\u00e3o maligna (HUVEC), que serviu como controle.<\/p>\n

Essas tr\u00eas diferentes linhagens foram subdivididas em dois grupos: um tratado com a enzima comercial de E. coli e outro com a L-asparaginase de levedura.<\/p>\n

\u201cA enzima de bact\u00e9ria matou cerca de 90% das c\u00e9lulas tumorais da linhagem MOLT4 e apresentou baixa toxicidade para a linhagem normal (HUVEC), matando apenas 10%. J\u00e1 a enzima de levedura matou entre 70% e 80% das MOLT4 e apresentou uma toxicidade menor que 10% para as c\u00e9lulas HUVEC. J\u00e1 na linhagem REH, a efici\u00eancia de ambas as enzimas n\u00e3o foi significativa\u201d, relatou Monteiro.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o da pesquisadora, os resultados s\u00e3o animadores \u2013 bem diferentes de estudos feitos com a mesma enzima na d\u00e9cada de 1970. Naquela \u00e9poca, foi testada uma vers\u00e3o da prote\u00edna extra\u00edda diretamente da levedura, com muitas impurezas.<\/p>\n

Boa parte do trabalho descrito no artigo foi feita durante o mestrado de Costa, com e orienta\u00e7\u00e3o de Monteiro.<\/p>\n

Colaborou com as an\u00e1lises estruturais da prote\u00edna o doutorando Leonardo Schultz da Silva, bolsista (http:\/\/www.bv.fapesp.br\/pt\/bolsas\/157503\/caracterizacao-funcional-estrutural-e-modificacao-racional-da-aspasem-um-novo-farmaco-para-o-trata\/) FAPESP e orientando de Oliveira.<\/p>\n

O pr\u00f3ximo passo do grupo \u00e9 realizar novos testes in vitro com diferentes tipos de c\u00e9lulas para avaliar a resposta imune e a toxicidade. Caso os resultados sejam positivos, poder\u00e3o ser feitos os primeiros testes em animais. O grupo estuda ainda poss\u00edveis modifica\u00e7\u00f5es que possam ser feitas na estrutura da mol\u00e9cula para aumentar a atividade antitumoral e a meia-vida da enzima no organismo.<\/p>\n

Al\u00e9m de LLA, a asparaginase tamb\u00e9m \u00e9 usada no tratamento de outras neoplasias mais raras, como linfossarcoma, doen\u00e7as de Hodgkin\u2019s, leucemia linfoc\u00edtica cr\u00f4nica, reticulossarcoma e melanossarcoma.<\/p>\n

O artigo \u201cRecombinant L-asparaginase 1 from Saccharomyces cerevisiae: an allosteric enzyme with antineoplastic activity\u201d (DOI: 10.1038\/srep36239) pode ser lido em: .<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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